碳水化合物的代謝在代謝相關脂肪性肝病 (MASLD) 的發展中具有關鍵作用。當攝取過量的碳水化合物 (尤其是果糖) 時，肝臟會透過迅速消耗三磷酸腺苷 (ATP) 來進行代謝，這不僅會引發細胞內的氧化壓力，還會對線粒體 (Mitochondria) 與內質網 (Endoplasmic Reticulum) 施加壓力。這種持續的代謝壓力可能導致肝細胞壞死，並透過「糖質新生」(de novo lipogenesis, DNL) 途徑顯著增加肝臟內的脂質堆積。

在此背景下，多功能蛋白「甘胺酸 N-甲基轉移酶」(GNMT) 在肝臟碳水化合物與脂質代謝中扮演著不可或缺的調節角色 [4]。GNMT 是肝臟中最豐富的甲基轉移酶，它不僅負責調節體內S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的濃度 (這是主要的甲基供體)，還直接參與了能量代謝途徑的訊號傳遞。

當 GNMT 功能異常或表現量下降時，會導致 SAM 的過度累積，進而誘發 DNA 的異常甲基化與脂質代謝基因的失調。研究指出，GNMT 的缺失會影響 Niemann-Pick type C2 (NPC2) 蛋白的穩定性，進而干擾肝臟中膽固醇的恆定，這說明了 GNMT 的作用範疇已從單純的碳水化合物調節擴展到複雜的脂質與膽固醇穩態維護 [4]。

MASLD 的治療現狀與挑戰

目前，減重與生活方式調整（如飲食控制與增加運動）仍是 MASLD 的主要治療方法；儘管科學界對其病理機制有了深入了解，但目前仍缺乏廣泛適用的針對性藥物干預措施 [5,6]。

截至目前，僅有兩種藥物獲得美國食品藥物管理局（FDA）批准，用於治療伴有中度至晚期纖維化的代謝相關脂肪性肝炎（MASH）：

  • Resmetirom：一種甲狀腺激素受體，選擇性激動劑，旨在改善肝臟脂肪代謝並減輕纖維化。

  • Semaglutide：一種類升糖素胜肽-1 受體（GLP-1R）激動劑，主要透過改善胰島素阻抗與促進減重來達到治療效果 [7]。

參考文獻

4.Liao, Y.-J.; Chen, T.-L.; Lee, T.-S.; Wang, H.-A.; Wang, C.-K.; Liao, L.-Y.; Liu, R.-S.; Huang, S.-F.; Chen, Y.-M.A. Glycine N-methyltransferase deficiency affects Niemann-Pick type C2 protein stability and regulates hepatic cholesterol homeostasis. Mol. Med. 2012, 18, 412–422.

5.Allard, J.; Le Guillou, D.; Begriche, K.; Fromenty, B. Drug-induced liver injury in obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Adv. Pharmacol. 2019, 85, 75–107.

6.Moore, M.P.; Cunningham, R.P.; Dashek, R.J.; Mucinski, J.M.; Rector, R.S. A Fad too Far? Dietary Strategies for the Prevention and Treatment of NAFLD. Obesity 2020, 28, 1843–1852.

7.Tilg, H.; Petta, S.; Stefan, N.; Targher, G. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in Adults: A Review. JAMA 2026, 335, 163–174.