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GNMT 知多少

什麼是GNMT?

  甘胺酸氮甲基轉移酶(Glycine N-methyltransferase, 簡稱GNMT),在果蠅、小鼠、及人類在肝臟中一種含量豐富的酵素,同時作為肝臟中主要的葉酸結合蛋白並參與解毒功能路徑。

  在一般正常的肝組織中,它的表現量相當高,大概佔了肝細胞中的總蛋白質的1-3%,許多研究發現GNMT會受到許多因素影響,導致它被抑制下來,失去原本的效用。

與身體的關聯性

  在身體內甲硫胺酸代謝途徑中負責將甘胺酸(glycine)進行甲基化,合成甲基甘胺酸(sarcosine);並能代謝多餘的S-腺苷甲硫胺酸(S-adenosylmethionine, SAM),是SAM含量的調控因子。

  從GNMT基因剔除鼠(Gnmt -/- mice)的動物模式中可以觀察到SAM含量升高以及肝功能障礙甚至引起自發性肝癌。一些研究指出,SAM和葉酸代謝異常可能影響身體DNA甲基化異常,進而與精神性疾病發生有著重要關聯性。

對大腦的表現

  除了在肝臟之外,也觀察到GNMT會表現在大腦皮質區、海馬迴、黑質區和小腦的神經細胞質中。利用一些動物行為學方式測試發現Gnmt -/- mice與肝腎過度表現人類的甘胺酸甲基轉移酶的基因剔除小鼠(Tg-GNMT/Gnmt-/-mice) 表現類似思覺失調以及類似憂鬱的行為模式。

  近年來有臨床研究指出D-serinesarcosine能有效改善思覺失調症患者類似憂鬱症狀的負性症狀。進一步給予sarcosine治療發現可以顯著改善小鼠這些異常的行為。

對大腦的其他影響

  另外,也測試Gnmt -/- mice的平衡感、抓地力和運動協調性,結果顯示腦部缺乏GNMT的小鼠運動協調性遠比起野生型小鼠來的差;利用帶有GNMT的腺病毒進行基因治療,可以改善因為MPTP(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)破壞腦部黑質區多巴胺神經細胞所造成的類似帕金森氏症的症狀,並且顯著增加多巴胺神經細胞存活率。

  而且我們在Gnmt -/- mice腦部,許多與阿茲海默症相關聯的基因表現異常。綜合以上結果,甘胺酸甲基轉移酶可能扮演維持小鼠正常大腦功能的重要角色;而我們發展的基因剔除小鼠也許可以做為更良好篩選甘氨酸轉運子抑制劑類藥物的動物模式。

 

【作者】

楊境評博士、陳宜民教授

【參考資料】

1.           LiuS.P., Li Y.S., Chen Y.J., Chiang E.P., Li A.F., Lee Y.H., Tsai T.F., Hsiao M.,Huang S.F. and Chen Y.M. Glycine N-methyltransferase-/- mice develop chronichepatitis and glycogen storage disease in the liver. Hepatology46(5):1413-1425, 2007.

2.           TsaiM.J., Chen Y.M., Weng C.F., Liou D.Y., Yang H.C., Chen C.H., Liao R.I., KuoF.S., Chiu C.W., Kuo H.S., Huang M.C., Lin Y.L., Lee M.J., Kuo W.C., Huang W.C.and Cheng H. Enhanced expression of glycine N-methyltransferase byadenovirus-mediated gene transfer in CNS culture is neuroprotective. Ann N YAcad Sci 1199:194-203, 2010.

3.           YangC.P., Wang H.A., Tsai T.H., Fan A., Hsu C.L., Chen C.J., Hong C.J. and ChenY.M. Characterization of the neuropsychological phenotype of glycineN-methyltransferase-/- mice and evaluation of its responses to clozapine andsarcosine treatments. Eur Neuropsychopharmacol 22(8):596-606, 2012.